In 1517 komt de monnik Maarten Luther met 95 stellingen waarin hij zijn kritiek op de kerk verwoordt. Hij wil terug naar waar het om gaat: het woord van God in de Bijbel. Hij vertaalt de Bijbel in het Duits, zodat iedereen het kan lezen en begrijpen. Dankzij de boekdrukkunst wordt deze Bijbel snel verspreid en heel populair. Aanhangers van Luther verzetten zich tegen de verering van heiligenbeelden, de handel in aflaten (waarmee straffen afgekocht kunnen worden), corrupte geestelijken en een kerk die pronkt met haar rijkdom.
De kerk duldt geen tegenspraak of afwijkende, ketterse ideeën. Keizer Karel V, heer der Nederlanden, keizer van Duitsland en koning van Spanje, steunt de kerk. Zijn macht is immers gebaseerd op de gedachte dat hij zijn macht van God ontvangen heeft. Twee Brabantse monniken van dezelfde kloosterorde als Maarten Luther sterven op 1 juli 1523 op de brandstapel. Zij zijn de eerste martelaren in de Nederlanden, maar de protesten gaan door. De groep hervormers wordt aangeduid met de term protestanten. In Duitsland en de Scandinavische landen laten de protestanten zich inspireren door Maarten Luther. In de Nederlanden kiezen protestanten voor de opvattingen van Johannes Calvijn. Zij hebben in het begin geen eigen kerken en komen buiten in het veld bijeen bij de ‘hagenpreken’. Hun opvattingen verspreiden zich snel. Dankzij de haven en de boekdrukkers groeit Antwerpen uit tot het bolwerk van de Calvinisten. Ook in andere Brabantse steden leven protestantse gemeenschappen.
In het noorden en noordwesten van het huidige Noord-Brabant ligt een aantal gebieden waar de bevolking overwegend protestants wordt. Deze gebieden hoorden bij het gewest Holland. Zo zijn de godsdienstige tegenstellingen aan weerszijde van de Hollands-Brabantse grens van toen nog steeds herkenbaar in het katholieke Brabantse Kaatsheuvel en het vlakbij gelegen protestantse Sprang-Capelle. Iets vergelijkbaars zien we bij ’s-Gravenmoer en Dongen. De Nederlands Hervormde kerk van Sprang-Capelle is een bijzonder voorbeeld uit deze periode. Ze maakt de overgang van katholieke naar protestantse kerken zichtbaar. Een katholieke muurschildering verdween achter een laag stucwerk, nadat het gebouw werd veranderd in een protestantse kerk.